健康科普
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22
2025
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流感高发，一文读懂抗流感病毒药物的选择！
流感病毒可引起季节性流感及流感大流行，严重危害着人类健康。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019 年报道，全球每年估计有10亿流感病例，其中300万～500万重症病例，29万～65万死亡病例。抗流感病毒药物在控制流感暴发及流行中发挥重要作用。
知己知彼聚焦流感病毒及其生命周期
1流感病毒的分类
流感病毒属正黏病毒科，是一种单负链RNA病毒，根据抗原特性可分为甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒，其中对人类健康威胁最大的是甲型流感病毒。其中，引起全球暴发性流行的亚型主要以甲型为主，且甲型病毒变异性最强，对人体危害性大，疫苗免疫防控难度高。按照病毒表面血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）的抗原性差异，甲型流感病毒本身又可分为多种亚型：即16个HA 亚型（H1～H16）和9个NA亚型（N1～N9）。
普通感冒vs流感
2流感病毒感染宿主细胞的过程
流感病毒首先通过病毒表面的HA蛋白与宿主上、下呼吸道或肺泡上皮细胞的唾液酸结合，然后病毒体进入宿主细胞内质网系统，与内质网解离后释放病毒核糖核蛋白复合体，通过细胞质运输到宿主细胞核；病毒RNA通过宿主细胞翻译系统合成流感病毒的蛋白和RNA，在宿主细胞膜组装成新的病毒体，通过出芽、剪切、释放等过程，形成新的病毒体。
有的放矢探索靶向流感病毒生命周期的抗病毒药物
在流感病毒感染过程中的不同环节，均有药物的作用靶点，目前被批准用于治疗流感病毒感染的抗病毒药物主要有跨膜蛋白M2离子通道抑制剂、血凝素抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂。
1M2离子通道抑制剂
M2离子通道抑制剂以金刚烷胺类——金刚烷胺为例，通过干扰M2蛋白离子通道活性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖。
但蛋白的跨膜区发生突变可导致病毒对M2离子通道抑制剂的耐药性。目前流行的流感病毒株已显示出对这类药物的耐药性，已不建议使用。为克服M2突变耐药性，正在开发能够同时抑制野生型和耐药毒株的金刚烷类似物。
2神经氨酸酶抑制剂（Nueraminidase inhibitor，NAI）
NAI是宿主细胞表面唾液酸的竞争性类似物，通过结合NA活性区域的保守位点，干扰NA的唾液酸水解酶活性，阻止新生病毒粒子的释放。NAI是当前治疗和预防流感病毒感染的有效选择美国疾病预防控制中心推荐NAI作为流感抗病毒药物的一线治疗。
目前国内已上市的有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦，对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感有较高的敏感性，对H5N1和H7N9禽流感有抑制作用。
奥司他韦为口服后在胃肠道迅速吸收，3~4 h 达到峰浓度，生物利用度较高，至少 75% 经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。就症状改善时间而言，奥司他韦对乙型流感的效果可能弱于甲型流感。在治疗5天后病情仍严重或病毒持续复制者可考虑延长至10天或更长时间。
扎那米韦为吸入剂，耐受性良好，适用于7岁以上人群。扎那米韦有引起支气管痉挛及过敏反应的风险，因此，不推荐用于有呼吸道疾病或潜在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治疗。
帕拉米韦主要经肾脏代谢，需要根据肾功能调整药物剂量。对于无并发症的非重症流感患者可予300～600mg单次应用，而在住院流感患者使用帕拉米韦300～600mg/天（至少5天）。
3RNA聚合酶抑制剂
RNA聚合酶是病毒复制的核心机器，在病毒进化中高度保守，被认为是目前颇具潜力的抗流感药物靶标。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）和聚合酶碱性蛋白1亚基（polymerase basic protein 1，PB1），进而抑制mRNA合成。
具有代表性的RNA聚合酶抑制剂——法维拉韦，其经口服吸收后可在细胞内被磷酸化，转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸（favipiravir-RTP），通过与病毒RNA聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录，发挥抗病毒作用；另外，法维拉韦核苷三磷酸可结合到病毒的RNA链上，在流感病毒感染过程中诱导致死突变，并可在体外降低病毒滴度，使病毒发生致命性突变而发挥抗病毒作用8。除流感病毒外，其还对多种RNA病毒表现出良好的抗病毒作用，如埃博拉病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等9-11。
相关研究显示法维拉韦单药治疗主要流感症状缓解的中位时间与NAI奥司他韦相当。
该类抗流感病毒另一代表药物为玛巴洛沙韦，口服给药后主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中转化为其活性代谢物巴洛沙韦。
巴洛沙韦通过抑制流感病毒ＲNA聚合酶复合物中PA的核酸内切酶活性，抑制病毒从宿主细胞中获得宿主mＲNA5’端的Cap结构，从而直接抑制病毒复制，产生抗流感病毒作用，包括奥司他韦耐药株。
玛巴洛沙韦给药方式为单剂次口服，体质量为40～80kg的患者使用剂量为40mg，体质量≥80kg的患者使用剂量为80mg。
4血凝素（HA）抑制剂
血凝素（HA）抑制剂通过抑制病毒脂膜与宿主细胞膜融合，从而阻止病毒进入细胞，在细胞内吞过程中加强病毒糖蛋白与宿主膜的相互作用，达到抑制病毒的作用。
目前国内已上市的HA抑制剂主要有阿比多尔。阿比多尔对甲型、乙型和丙型流感病毒有抑制作用。
通常，年龄＜5岁的儿童、年龄≥65岁的老年人、有基础疾病人群、肥胖者(BMI＞30)、妊娠及围产期妇女，感染后较易发展成重症，一旦出现流感症状，应及时就医，进行相关检查，尽早给予抗病毒药物治疗。
临床常用的抗流感病毒药物对目前流行的甲型和乙型流感病毒均具有着较高的敏感性，但均为处方药，要在医生或药师的指导下合理使用（见下表）。
如何预防流感
接种疫苗是预防流感最有效手段和最具成本效益的方法。推荐高危人群（孕妇、6个月至5岁的儿童、老年人和患有基础疾病的人）、卫生保健工作者和护理人员在当地流感流行季前接种一次流感疫苗。抗病毒药物不能代替流感疫苗在预防流感中的作用，仅作为紧急临时预防措施。
除此之外，由于都是呼吸道传播疾病，流感与新冠的日常防护措施基本相同，注意防寒保暖、减少人群聚集、保持社交距离等，养成良好卫生习惯：要坚持戴口罩、勤洗手、多通风，做好环境消毒。保证每日充足睡眠，健康饮食等都是有效预防流感的重要措施。
供稿 | 呼吸内科 李国锋
审核 | 呼吸内科 魏路清
宣发 | 行政党务部 宣传科
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